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      利用MUP-uPA轉基因小鼠通過高脂飲食來誘導NASH模型

      10月30號的文章里提到了作者利用MUP-uPA轉基因小鼠通過高脂飲食來誘導NASH模型。今天我們就來八一八MUP-uPA小鼠。

       

      我們先來看看uPA是什么。urokinase-type plasminogen activator (uPA)尿激酶型纖溶酶原激活物,在細胞外基質的降解過程中發揮重要作用。uPA系統包括uPA、uPA受體和它的兩種抑制劑—纖維蛋白溶酶原激活質抑制物PAI-1和PAI-2。最初以無酶活性的單鏈酶原(pro-uPA)的形式分泌,pro-uPA被纖溶酶、組織蛋白酶等激活,在其158位Lys處裂解成由二硫鍵連接的雙鏈結構,A鏈(輕鏈)有1個氨基末端片段,包含Kringle區和表皮生長因子樣區域,能夠介導uPA和uPAR的結合。B鏈(重鏈)包含能夠將纖溶酶原轉成纖溶酶的絲氨酸蛋白酶活性區域。而纖溶酶通過直接或間接激活基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs),來降解細胞外基質和層粘連蛋白、纖維連接蛋白、纖維蛋白聚糖、Ⅳ型膠原等基膜成分。簡單說就是uPA對肝細胞有毒性,會引起肝損傷。

       

      最早在1992年SANDGREN等就做出了Alb-uPA轉基因小鼠,用來研究肝癌。不過由于uPA的肝毒性,Alb-uPA小鼠在出生4天就會出現出血癥狀,最終會掛掉一半,而只有一半能活到成年以延續這個轉基因種系(好在繁殖功能沒受影響)。由于基因丟失,一部分干細胞會逐漸替代過表達uPA的肝細胞,從而在出生3個月后uPA表達水平降低到正常水平。But,這些小鼠最終都會因為染色體的重構而得肝癌,所以這個動物模型還有些缺陷。

       

      2000年Weglarz等作了改進,做出了MUP-uPA轉基因小鼠,使用MUP增強子/啟動子在肝細胞中特異性表達uPA, 用來研究肝細胞移植。與Alb-uPA類似,由于基因丟失,uPA的表達會逐漸降低;不同的是MUP-uPA小鼠要到2-4周之后才會開始表達uPA,從而降低新生小鼠的死亡率。

       

       參考文獻:

      1. Sandgren et al. DNA rearrangement causes hepatocarcinogenesis in albumin-plasminogen activator transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 89, pp. 11523-11527, December 1992

      2. Weglarz et al. Hepatocyte Transplantation into Diseased Mouse Liver. American Journal of Pathology, Vol. 157, No. 6, December 2000

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